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自噬及ATGs在炎症性疾病中的调控作用
发布时间:2019-09-05

  摘    要: 自噬是生物体维持细胞内环境稳态、进化上高度保守的重要的生理生化过程。自噬广泛参与多种疾病的发生发展过程,其与炎症性疾病的相互作用是近年研究的热点领域。自噬相关基因(ATGs)参与自噬的多个环节,对自噬的调节发挥着重要作用,也影响着炎症性疾病的进程和转归。该文综述自噬及其重要ATGs在炎症性疾病中的调节作用和机制,为研究炎症性疾病的发病机制和调控途径提供新思路。

  关键词: 自噬; 炎症性疾病; 自噬相关基因;

  Abstract: Autophagy is a highly conserved physiological and biochemical process in which organisms maintain homeostasis of the cellular environment. Autophagy is widely involved in the occurrence and development of many diseases, especially in inflammatory diseases, which is a hot topic in recent years. Autophagy-related genes (ATGs) play important roles in regulating autophagy in many aspects, thus affecting the process and prognosis of inflammatory diseases. This article reviews the regulatory role and mechanism of autophagy in inflammatory diseases, as well as the functions and roles of several important ATGs in inflammatory diseases.

  Keyword: autophagy; inflammatory diseases; autophagy-related genes;

  自噬参与多种疾病的发生发展过程,包括肿瘤、心血管疾病、神经退行性病变等。在炎症性疾病中,自噬同样发挥着重要的调节作用[1,2],但其机制尚未完全明确。已证实炎症发生发展过程中可激活自噬,自噬亦可负向调节炎性因子,影响甚至改变炎症的进程与转归。机体自噬反应具有双向调节效应,其具体作用与不同炎症性疾病及其进程相关,不能单从某个方面理解自噬对炎症性疾病的治疗有利或有害[3]。近年来,不断在哺乳动物中发现酵母自噬相关基因(autophagy-related genes,ATGs)的同源物,其中几种在自噬发生过程中起关键调控作用,即自噬过程由多种ATGs及其相关蛋白参与。本文综述自噬及ATGs在炎症性疾病中的调节作用和机制,为研究炎症性疾病的发病机制和调控途径提供新思路。

  1 、自噬及炎症性疾病

  自噬是细胞自身的一种程序性死亡,区别于凋亡I型程序性死亡,被称为II型程序性死亡。自噬利用溶酶体降解自身受损细胞器及大分子物质,其产生的氨基酸和小分子物质被重新利用,从而实现胞内物质循环和内环境平衡[4]。按照底物降解和底物运送方式,自噬分为巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬。一般所指的自噬为巨自噬,是目前研究最广泛和清楚的类型[5]。自噬发生过程分为应激状态(饥饿、氧化等)下激活,分隔膜的形成与延伸,以及自噬溶酶体的形成等3个阶段。

  炎症是由微生物病原体感染或组织损伤导致的一种机体自身保护性反应,可引起中性粒细胞和单核细胞等免疫细胞聚集以及炎性因子等的释放。炎症性疾病具有涉及范围广、发病机制复杂、预后差异性大等特点。根据发病原因,炎症性疾病分为感染性炎症和非感染性炎症。
 

自噬及ATGs在炎症性疾病中的调控作用
 

  2、 自噬与炎症性疾病的关系

  参与自噬过程的多种自噬相关分子,如ATG5、ATG7、LC3、Beclin 1等及多条信号通路,如PI3K/AKT/mTOR通路、AMPK通路等均影响细胞的抗原提呈、炎性因子释放、细胞死亡等过程。部分炎性因子的表达与自噬的关系已经明确,如干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-2等促进自噬[6],IL-4、IL-10、IL-13等抑制自噬,自噬亦可负向调节炎性因子的分泌[7],表明自噬参与炎症性疾病的发生发展过程[5,8]。Delgado等[9]发现,细胞Toll样受体信号通过连接蛋白MyD88或TRIF的活化激活自噬,TLR信号依赖ATG5和ATG7蛋白增强自噬体的成熟及自噬体与溶酶体的融合[10]。TLR信号是炎症发生中重要的受体识别方式,可引起信号传导的级联反应,从而引发炎症反应。自噬可调控TLR信号和炎症反应。有研究表明,自噬及其相关蛋白对TLR信号和炎症反应具有明显负调控作用[3]。其通过调节炎症小体控制炎性细胞因子释放。敲除ATG16L1或ATG7后,脂多糖LPS依赖的炎症小体被激活[11],表明自噬对炎症小体的激活具有抑制效应。

  自噬在机体抗感染中发挥着重要作用。研究者在果蝇中筛选出具有抗水泡性口炎病毒的细胞,其自噬主要是通过特异性Toll-7的受体来识别的,而沉默了Toll-7的果蝇不能抵抗非致死性病毒感染,说明自噬在抗感染中具有不可替代的作用[12]。同样敲除ATG5基因的巨噬细胞表现为识别单链RNA病毒的RLR信号增强、IFN分泌增加及对水疱性口炎病毒感染的抵抗,表明自噬通过调节某些途径助力抗病毒防御[13]。目前已证实,自噬能抵抗的病原微生物为丙型肝炎病毒[14]、结核杆菌[15]、肺军团属菌[16]、盘基网柄菌[17]、志贺氏杆菌[18]等。总之,自噬在炎症性疾病中扮演重要角色,其确切作用机制和临床意义有待进一步探讨。

  3、 ATGs与炎症性疾病的关系

  ATGs最早发现于酵母中[19],随后在哺乳动物中发现其同源基因。目前已证实,酵母ATGs约35种,参与自噬的多个环节,主要参与组成4组蛋白复合物从而调节自噬。ATG12-ATG5-ATG16L1和ATG8-PE泛素样蛋白系统对自噬的发生发展起重要作用,其对应的ATG5、ATG7、ATG8和ATG16等是目前自噬研究的热点领域。

  3.1、 哮喘

  支气管哮喘是以气道炎症和气道高反应性为特征的疾病。2014年世界卫生组织统计,全球有近3亿人患有不同程度的哮喘。有资料显示,多种ATGs与哮喘发作密切相关。有学者采用多西环素诱导系统破坏小鼠肺组织中ATG7的表达发现,小鼠支气管上皮细胞超微结构发生改变,细胞保护基因的表达增加,最终表现为气道高反应性增强[20]。ATG5是自噬发生中不可或缺的基因,研究人员分析儿童哮喘患者中ATG5和ATG7的单核苷酸多态性发现,ATG5 rs12201458的次要基因A与哮喘风险降低有关,而ATG5 rs510432的次要基因G与哮喘风险增加有关。哮喘相关的rs510432 SNP G变异等位基因可增强ATG5启动子活性[21,22],推断自噬可能通过ATG5的SNP等位基因影响哮喘的遗传倾向。进一步检测显示,ATG5表达与哮喘患者肺功能无明显相关性,但在哮喘急性加重期鼻腔上皮细胞中,ATG5表达水平明显升高[23]。采用条件性敲除小鼠胸腺中ATG5基因发现,外周血中T细胞数量减少和增殖能力受损,表明ATG5作为参与自噬的重要成分,在哮喘疾病的发病机制中发挥重要作用。

  3.2、 炎症性肠病

  炎症性肠病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,是一组肠道慢性非特异性炎症疾病,病因尚未明确。自噬可通过多种方式影响炎症性肠病的发生发展,包括清除病原体、干预抗原呈递、调节Paneth细胞及调节炎性细胞因子的产生[24]。ATG16L1 T300A多态性与克罗恩病易感性有明显相关性[25],缺乏ATG7或者ATG16L1的动物模型会发生类似于克罗恩病的严重透壁回肠炎[26],其发病机制可能是巨噬细胞的炎症靶点启动导致IL-1β和IL-18分泌明显增加[27]。同时,自噬缺乏导致微生物菌群和上皮细胞接触异常,从而发生慢性炎症或产生免疫反应对抗正常菌群[28]。敲除小鼠ATG5、ATG7、ATG8干扰自噬,可导致肠道杯状细胞形状破坏、粘液分泌明显减少及Paneth细胞功能障碍[27],最终使肠道功能失调,并发生病变。在炎症性肠病中,自噬参与多种调节通路,这些通路互相制约和促进,研究它们的机制将为炎症性疾病的有效防治奠定基础。

  3.3、 多发性硬化

  多发性硬化是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病,多发于20~40岁人群,每次发作均会遗留神经系统症状和体征,最终导致神经功能的不可逆性损伤。其发病机制尚未明确,涉及病毒感染、自身免疫、遗传倾向、个体易感性、环境因素等多方面因素[29]。有学者研究发现,多发性硬化患者CD4+ T细胞中ATG5 mRNA和蛋白表达水平均明显升高,表明ATGs与多发性硬化具有相关性。Paunovic等[30]分析发现,T细胞中ATG5 mRNA表达与TNF-α分泌明显相关,但与其他炎性细胞因子,如IFN-γ、IL-17和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子无明显相关性。有研究建立小鼠自发免疫性脑脊髓炎模型模拟多发性硬化病变发现,给予敲除Beclin 1的小鼠相应刺激,不能诱导出现类似多发性硬化的病灶[31],提示自噬在多发性硬化过程中起重要作用。目前已开始利用自噬治疗多发性硬化,主要治疗药物为雷帕霉素,但预期疗效仍处于争论阶段,亟待进一步验证。有趣的是,应用于治疗多发性硬化的药物包括IFN-γ、二甲基延胡索酸、甲基氧化泼尼松等均有调节自噬的功能[32,33]。

  3.4、 其他炎症性疾病

  结核病是目前全球范围内最主要的传染病之一,据不完全统计,全球约有三分之一的人感染过结核杆菌,但其中大多数无临床症状,仅少数在某些特定条件下,如免疫力低下、长期接触传播源等发展成结核病。目前发现,自噬可促进巨噬细胞内结核分支杆菌吞噬体的形成,利于结核分枝杆菌的清除[34];最近研究显示,自噬可增强一线抗结核药物异烟肼和吡嗪酰胺的作用[35]。

  肺动脉高压是一种慢性炎症性疾病。在肺动脉高压动物模型中发现,敲除LC3B基因小鼠的肺动脉压力明显升高,表明LC3B基因在肺动脉高压中具有保护效应[36]。此外,ATGs的核苷酸多态性影响疾病的易感性或遗传性,与哮喘类似,系统性红斑狼疮的易感性与ATG5 SNPs明显相关[37]。

  4、 展望

  自噬与炎症性疾病相互作用,互相调节。近年来,人们发现自噬在炎症性疾病及诸多系统疾病中均发挥重要作用,且大部分对机体具有保护效应。自噬研究的方向包括ATGs、自噬相关蛋白和调节自噬上下游信号通路等,随着研究的深入,人们逐渐将相关研究成果应用于临床实践,并取得积极进展,如ATG5和ATG12用于预测阿达木单抗治疗克罗恩病的临床效果[38]。目前自噬相关药物的疗效存在不稳定性和不确定性,亟须开展大规模临床随机对照试验进行验证。ATGs参与自噬的多个环节,在调节自噬发生发展中起决定性作用。从宏观层面看,自噬与多种疾病密切相关,ATGs很可能从某一方面或某些方面影响疾病的进程,且ATGs对不同疾病过程调控所呈现的敏感性和差异性明显不同,如哮喘患者ATG5的SNPs与哮喘易感性及遗传倾向明显相关,与ATG7的SNP无关[21]。综上,不同疾病状态下ATGs的具体作用和临床意义仍须深入探讨,进一步阐明自噬中ATGs的调控途径及关键环节有利于炎症性疾病的精准防治。

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