上海代写论文网专业提供代写毕业论文、代写本科论文服务

相关文章推荐

联系方式
您现在的位置:首页 > 医学论文 > 病理学论文 >
疾病治疗中HIF-α的研究成果综述
发布时间:2019-10-08

  摘    要: 缺氧诱导因子-α (HIF-α) 是缺氧转录反应中的主要转录因子, 它会参与细胞的各种适应性反应, 在细胞缺氧后的调节中起决定性作用。HIF-α在正常细胞中几乎不表达, 但在缺氧情况下表达会有明显增加, 并且在糖尿病、组织损伤和修复、肿瘤方面起着非常关键的作用。

  关键词: 缺氧诱导因子-α; 糖尿病; 组织损伤和修复; 肿瘤;

  缺氧诱导因子 (hypoxia inducible factor, HIF) 主要由α亚基和β亚基两个亚基构成, 其中HIF-α基因位于14号染色体的q21-24区, 会受到缺氧信号因子的调控。HIF-α参与人体在缺氧情况下的各项适应性反应[1], 经过学者们多年的研究, 在这方面已经取得了一定程度的研究成果。本文对HIF-α的在疾病治疗方面的研究进行综述。

  1、 HIF-α与糖尿病

  糖尿病的发病率在世界范围内呈不断上升的趋势, 特别是在中国这类发展中国家发病率的增长更是高达200%以上。HIF-α与糖尿病也有一定的关系, 是由Duennwald等在2013年研究间歇性低氧对人体进行缺氧实验时发现的。Duennwald等发现糖尿病人体内HIF-α含量高于普通人, 并且可以诱导糖尿病朝对人体有益的方向转变[2]。后来人们的研究重点放在HIF-α对于糖尿肾病的影响。陈琪通过研究发现在糖尿肾病患者的肾中HIF-α表达较正常状态明显升高, 这说明糖尿肾病患者肾中缺氧非常严重。她又通过小鼠HIF-α基因敲除实验发现HIF-α在糖尿病患者肾组织的修复中发挥着不可或缺的作用[3]。那么HIF-α表达增加又是否能缓解糖尿肾病呢?王琼书等通过研究发现CoCl2可以抑制常氧情况下HIF的降解, 同时也可以促进HIF靶基因表达。糖尿肾病患者经过CoCl2治疗后肾功能得到明显改善, 其机制与HIF-α的表达有关。这一治疗可以改善尿蛋白含量和肌酐清除率, 延缓疾病的进展[4]。然而这一治疗方式究竟能否在人体进行应用仍然需要进一步的研究。梅淑钦通过研究发现糖尿病患者体内纤维化指标纤连蛋白和α平滑肌肌动蛋表达较高且肾病组织凋亡速度明显高于正常人。而当HIF-α的表达被抑制时, 纤连蛋白的表达会与HIF-α呈现相同程度的抑制, 同时骨胶原沉积也会被降低, 并且发生肾病组织凋亡减少和炎症细胞浸润[5]。表明当糖尿肾病患者体内HIF-α表达增多时, 肾组织修复加快, 尿蛋白含量和肌酐清除率得到改善。然而当HIF-α表达被抑制时肾的纤维化程度降低, 并且发生多种有利效应。因此需要考虑是否存在一个适宜水平使得两个方面同时发生。对于HIF-α能否应用在糖尿肾病治疗上仍然值得进一步研究。

  2 、HIF-α与组织损伤和修复

  2.1、 HIF-α对肠上皮的损伤和修复

  目前有研究表明, 在缺血、缺氧、炎症以及再灌注中HIF-α起到一种破坏肠上皮屏障的作用。研究已经证明HIF-α不仅可以在低氧状态下发生活化, 在炎症介质等非低氧状态下也能发生活化。而在这些非低氧状态下发生活化都依赖于核因子κB调控的HIF-α。γ-干扰素为肠上皮淋巴细胞产生出的一种炎症介质。杨松巍通过研究[6]发现γ-干扰素可以使HIF-α在细胞核中的表达增加, 同时诱导HIF-α蛋白发生活化, 并使其进入细胞核发挥其生物学功能。他通过抑制核因子κB通路和HIF-α的表达发现γ-干扰素引起的单层肠上皮细胞的TER降低被减弱, 使得其形态学结构破坏被减弱。通过这种作用HIF-α参与调控肠上皮细胞紧密连接的表达, 从而影响肠上皮的屏障功能。这表明在炎症状态下, HIF-α起到一种破坏肠上皮屏障的作用。
 

疾病治疗中HIF-α的研究成果综述
 

  2.2、 HIF-α对心肌组织的作用

  在缺氧状态下HIF-α的表达明显增加, HIF-α在这种情况下可以调节血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 来影响侧支循环和局部供氧的建立[7], 并在缺血再灌注损伤中发挥关键作用。缺血再灌注损伤导致心脏缺血加大, 心功能障碍程度较紧急梗死更加严重, 死亡率更高, 缺血再灌注必定会导致心肌缺血、心肌损伤或梗死[8,9]。而HIF-α是心肌氧平衡中发挥重要作用转录因子。石博等研究发现[10], 在正常状态下HIF-α合成之后由泛素-蛋白酶体途径很快被降解;而在缺氧状态下, HIF-α的泛素化程度降低, 从而使HIF-α蛋白的稳定性上调, 这样HIF-α基因的表达增强。在缺氧状态下, HIF-α会诱导VEGF的表达, 来增加侧支循环以改善再灌注损伤。通过这种作用, 当心肌细胞内HIF-α含量上升时可以增强心肌组织新生血管的生成, 在缺血再灌注早期对心肌组织起保护作用。

  2.3、 HIF-α对脂肪组织的影响

  Hotamisligil等于1993年发现, 肥胖动物脂肪细胞中炎症因子表达增多是引发胰岛素抵抗的一个重要因素[11]。HIF-α可以调控脂肪细胞中的诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 的表达, iNOS可以催化底物L-精氨酸来释放一氧化氮, 过量的NO会促进脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。邹华刚等研究[12]发现运动可以显着抑制肥胖脂肪组织HIF-α的mRNA的表达, 使得HIF-α蛋白表达显着降低。然而正常动物HIF-α基因表达不受影响, 蛋白表达却受到抑制, 这种机制目前尚不清楚, 或许这部分蛋白质在运动中会被某个组织或细胞消耗。这方面的具体发生机制仍需要进一步的深入研究。

  3、 HIF-α与肿瘤

  HIF-α可以通过调控其下游的一系列靶基因如EPO、VEGF、GLUT等的表达, 进而促进细胞代谢、肿瘤血管生成和肿瘤转移等[13]。

  3.1、 HIF-α在非小细胞肺癌中的作用

  我国的肺癌发病率在恶性肿瘤中排第二位, 而非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 在肺癌中居于首位, 占肺癌的80%[14]。王维等[15]研究发现在HIF-α和VEGF在NSCLC细胞中浓度呈正相关关系, 这表明两者在NSCLC中起到了协同作用。结合韩巧巧等[13]的研究初步推测, 在NSCLC中HIF-α通过调控VEGF来促进肿瘤新生血管的形成, 这与肿瘤的发生、发展、浸润和转移有着密不可分的关系。在肿瘤对VEGF耐药性不断增强的今天, HIF-α调控VEGF为研发新的靶向治疗药物提供了一个可能的方向, 具体研发还需要进一步探讨。

  3.2、 HIF-α在脑胶质瘤中的作用

  胶质瘤是常见的脑肿瘤, 患者通常采取化疗治疗。随着生物学的发展, 针对肿瘤基因的靶向治疗逐渐成为当前主要治疗方式之一。最近的国外研究发现, HIF-α可能通过调控肿瘤新生血管的形成对患者产生预后不良。陈耿标等[16]研究发现HIF-α在胶质瘤细胞中呈现高表达, 而HIF-α的高表达促进了胶质瘤的增生并且抑制其凋亡, 使得胶质瘤生长速度加快, 并且导致近处淋巴结细胞的转移[17], 致使患者出现预后不佳。所以可以通过靶向治疗抑制HIF-α基因的表达来诱导胶质瘤患者预后朝有利方向改变。这需要进一步的研究和开发。

  3.3、 HIF-α在乳腺癌中的作用

  乳腺癌是常见的妇科疾病之一, 在全球范围内发病率呈上升趋势, 在我国趋于年轻化, 并且病死率不断上升[18]。何庆等[19]发现HIF-α在乳腺癌细胞中呈现高表达并且与乳腺癌的发生发展有关, HIF-α主要是通过激活下游靶因子, 导致肿瘤的发生, 其中的一个重要靶点就是血管生成。王鸿康等[20]发现乳腺癌血氧含量与HIF-α有一定的相关性, 通过对其分析可以了解到乳腺癌的预后。但其具体的相关性并没有被证实, 还需要进行大量实验来研究。

  综上所述, HIF-α可能作为治疗糖尿病、组织损伤和修复、NSCLC、胶质瘤、乳腺癌等多种疾病的靶点。这些疾病中有许多发病率呈现不断上升的趋势, 急需研究出治疗或缓解的方法。同时研究出预防其发生的办法也具有非常重大的意义。由于HIF-α对这些疾病具体机制尚不明确, 仍需要我们进行进一步的研究。

  参考文献

  [1] SHARP F R, BERNAUDIN M.HIF1 and oxygen sensing in the brain[J].Nat Rev Neurosci, 2004, 5 (6) :437-448.
  [2] DUENNWALD T, GATTERER H, GROOP P H, et al.Effects of a single bout of interval hypoxia on cardiorespiratory control and blood glucose in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes, 2013, 62 (12) :4220-4227.
  [3] 陈琪.通过基因敲除动物模型观察HIF-1α对糖尿病肾病的影响[D].长春:吉林大学, 2014.
  [4] 王琼书, 王军, 杜鹃, 等.氯化钴干预条件下糖尿病大鼠肾组织HIF-1α的表达及意义[J].华南国防医学杂志, 2014, 28 (11) :1061-1063.
  [5] 梅淑钦.HIF-1α在早期糖尿病肾脏纤维化易感性中的作用机制研究[D].上海:第二军医大学, 2017.
  [6] 杨松巍.NF-κB/HIF-1α通路在IFN-γ诱导的肠上皮屏障损害中的机制研究[D].成都:第三军医大学, 2014.
  [7] 吴冬鸣, 唐燕, 韩艺, 等.大鼠心肌缺血再灌注后不同时间点心脏及肝脏中HIF-1、VEGF的表达[J].南京医科大学学报 (自然科学版) , 2012, 32 (8) :1047-1051.
  [8] QIN F, LIU Y X, ZHAO H W, et al.Chinese medicinal formula Guan-Xin-Er-Hao protects the heart against oxidative stress induced by acute ischemic myocardial injury in rats[J].Phytomedicine, 2009, 16 (2/3) :215-221.
  [9] ZALEWSKI J, NESSLER J.The endogenous cardioprotection during reperfusion in acute myocardial infarction[J].Kardiol Pol, 2011, 69 (Suppl.3) :67-74.
  [10] 石博, 黄可欣, 叶保国, 等.阿托伐他汀预处理对大鼠心肌缺血再灌注后不同时间点心肌组织中HIF-α和VEGF表达的影响[J].吉林大学学报 (医学版) , 2013, 39 (6) :1159-1163.
  [11] HOTAMISLIGIL G S, SHARGILL N S, SPIEGELMAN B M.Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:direct role in obesity-linked insulin resistance[J].Science, 1993, 259 (5091) :87-91.
  [12] 邹华刚, 陈香仙.耐力运动和AdipoRon对高脂饮食小鼠脂肪组织炎症的影响[J].西安体育学院学报, 2015, 32 (4) :468-475.
  [13] 韩巧巧, 王艳玲, 朱月春.NADPH氧化酶与HIF-α在肿瘤中的相互调控[J].生命的化学, 2016, 36 (5) :691-697.
  [14] SUBRAMANIAN J, MORGENSZTERN D, GOODGAME B, et al.Distinctive characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) in the young:a surveillance, epidemiology, and end results (SEER) analysis[J].J Thorac Oncol, 2010, 5 (1) :23-28.
  [15] 王维, 李强, 韩青松, 等.HIF-α、VEGF和DLL4在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J].解放军医药杂志, 2016, 28 (5) :44-47.
  [16] 陈耿标, 孙情.HIF-α在胶质瘤组织中的表达与患者预后的关系[J].医学理论与实践, 2016, 29 (20) :3535-3537.
  [17] PAULIS Y W, SOETEKOUW P M, VERHEUL H M, et al.Signalling pathways in vasculogenic mimicry[J].Biochim Biophys Acta, 2010, 1806 (1) :18-28.
  [18] 朱萧, 于滢华, 韦长元, 等.乳腺三算子与血氧功能成像技术对乳腺癌的诊断价值[J].广西医科大学学报, 2014, 31 (3) :438-439.
  [19] 何庆, 周强.AKT2和HIF-1α在乳腺癌中的表达及其意义[J].中国医药指南, 2012, 10 (12) :428-430.
  [20] 王鸿康, 李鸣, 辛亮, 等.乳腺癌组织中血氧含量与缺氧诱导因子-1α、微血管密度的相关性[J].肿瘤防治研究, 2015, 42 (10) :993-996.

对应分类:
版权所有:上海论文网专业权威的论文代写、论文发表的网站,秉承信誉至上、用户为首的服务理念,服务好每一位客户
本站部分论文收集于网络,如有不慎侵犯您的权益,请您及时致电或写信告知,我们将第一时间处理,邮箱:shlunwen@163.com