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瞬时受体电位M4型通道最新研究进展
发布时间:2020-09-03

  摘    要: 瞬时受体电位M型通道(TRPM)包括TRPM1到TRPM8八个亚家族,是一类重要的阳离子通道蛋白,其中TRPM4通道则是一种非选择性阳离子通道,通透一价阳离子,但对二价阳离子通透性很低。TRPM4通道功能受多种因素的调节,如钙离子、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)等,并参与众多的生理过程,且与多种疾病密切相关。TRPM4通道蛋白的全原子结构有助于我们理解其在疾病发生、发展过程中所扮演的角色,从而开发出高效的、副作用低的潜在靶标药物分子。从TRPM4通道的结构、选择性、调节机制及其与相关疾病的关系予以综述。

  关键词: TRPM4; 选择性; 调控; 疾病;

  1、 TRPM4通道的发现

  TRPM4通道首先由Colquhoun等发现,广泛存在于多种组织和器官细胞中,如心脏、血管、免疫细胞和神经系统等。Liman等测定了TRPM4通过蛋白的分子量,为152KDa。QLaunay等发现TRPM4通道是一种Ca2+激活的阳离子通道;Miyoshi等证实通道对一价离子Na+、K+、Cs+、Li+等均具有很高的通透性[1]。

  2 、TRPM4通道的结构与表达

  TRPM4通道的基因在人体中位于19号染色体上,在小鼠中位于17号染色体上[2]。TRPM4通道的结构由一个类似三层组件构成,从上到下分别为TMD,MHR3/4和MHR1/2域。TMD结构域与其他TRP子家族的结构相当,并且与电压门控的Ca2+,K+和Na+通道类似。

  一端N末端结构域是机体细胞环境和其它分子相互作用的主要位点,另一端C末端结构域,是一种伞状结构,被一个“杆状结构”和四个螺旋状的“肋骨”所支撑,提供了用于配体结合的位点。肋螺旋通过柔性连接器连接到TRP螺旋,TRP螺旋是TRP通道的标志,并连接到门控螺旋S6。跨膜螺旋S5和S6加上Loop形成了离子传导孔结构域,称为选择性过滤器,该结构域被S1-S4域包围。

  孔结构域和S1-S4结构域在TRP通道的门控中起着重要作用。并且TRPM4通道的S1-S4域包含激动剂Ca2+和其他配体的结合位点[3]。

  3 、TRPM4的选择性

  TRPM4是TRP超家族中Ca2+不可渗透的仅有的两个成员之一,其他TRP通道都是可渗透Ca2+的非选择性阳离子孔或高度Ca2+选择性的通道[4]。

  与经典的电压门控离子通道不同,TRPM4中的S4仅包含一个带正电的残基。研究发现,TRPM4通道不介导Ca2+的内流,但对Na+、K+的通透性没有明显显着区别,单价阳离子的通透率为Na+>K+>Cs+>Li+,同时N-甲基-D-葡糖胺及Ca2+均不能透过TRPM4蛋白通道[5]。
 

瞬时受体电位M4型通道最新研究进展
 

  4 、TRPM4通道的调控特性

  TRPM4通道的活性受PKC活性,温度以及细胞内ATP,PIP2和十钒酸盐的调节。最近的数据表明TRPM4通道也是一个热激活通道[6]。与所有其他类型的酶一样,所有离子通道都显示出一定的温度依赖性,加热使依赖于电压的通道打开的激活曲线向负的生理电位移动。另一方面,在TRPM4蛋白的假定ATP结合位点进行突变,从TRPM4的氨基酸序列可以预测到多个ATP结合位点[7]。

  此外,这些突变极大地加速了通道对Ca2+的脱敏。因此,这些发现表明,ATP通过直接结合通道蛋白在保持TRPM4的Ca2+敏感性中起着至关重要的作用[8]。

  另一种TRPM4调节剂PIP2是磷脂酶C(PLC)的底物之外,还产生第二信使,PIP2已成为许多离子通道和转运蛋白的重要调节剂。在TRP家族中,PIP2对通道活性的影响可以是刺激性的(如TRPM5,TRPM7,TRPM8和TRPV5)或抑制性的(如TRPV1和TRPL)。当Ca2+缓冲在低电平时,PIP2无法直接选通TRPM4。取而代之的是,PIP2充当通道对Ca2+和电压的敏感度的调制器:PIP2水平的增加会导致Ca2+敏感度增加100倍,并且向激活电压依赖性的更负电势急剧转变,从而大大增加了打开的概率[9]。

  5 、TRPM4与心律不齐

  钠钙交换剂(NCX)在心肌细胞上的反向转运是导致细胞内Ca2+超负荷的主要途径之一。Voigt等人在2011年研究证明,增加NCX的表达和活性可以延迟去极化后的时间,这会触发并促进慢性心房颤动。

  TRPM4在心房心肌细胞中高表达,2009年在遗传性心脏病患者中检测到TRPM4突变:第7位的谷氨酸被赖氨酸替代,从而导致进行性心脏束分支阻滞[10]。这些突变可以通过结合SUMO和目标蛋白来调节蛋白质功能,突变蛋白的突变导致TRPM4蛋白表达及其在质膜上的电流水平发生改变。TRPM4是重要的Ca2+调节剂,与心脏传导系统疾病密不可分。

  6 、展望

  TRPM4通道是一种钙激活的非选择性阳离子通道,其在心脏中广泛表达,与多种心血管疾病密切相关。目前有关TRPM4通道离子选择性的研究一直是TRP通道的研究热(转下页)点,现已有多种结晶结构,并已证实TRPM4通道在中枢神经系统的许多疾病相关。但最近,出现了新的证据将TRPM4的表达与某些癌症的侵袭联系起来,TRPM4的表达介导癌细胞的过程还需进一步研究。

  参考文献

  [1]Winkler PA,Huang Y,Sun W,et al.Electron cryo-microscopy structure of a human TRPM4 channel[J].Nature,2017(552):200-204.
  [2]Autzen HE,Myasnikov AG,Campbell MG,et al.Structure of the human TRPM4 ion channel in a lipid nanodisc[J].Science,2018,359(6372):228-232.
  [3]Duan J,Li Z,Li J,et al.Structure of full-length human TRPM4[J].Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2018(115):2377-2382.
  [4]Guo J,She J,Zeng W,et al.Structures of the calciumactivated,non-selective cation channel TRPM4[J].Nature,2017(552):205-209.
  [5]Ozhathil LC,Delalande C,Bianchi B,et al.Identification of potent and selective small molecule inhibitors of the cation channel TRPM4[J].Br.J.Pharmacol,2018(175):2504-2519.
  [6]Huang Y,Fliegert R,Guse AH,et al.A structural overview of the ion channels of the TRPM family[J].Cell Calcium,2020(85):102111.
  [7]Janin A,Bessière F,Georgescu T,et al.TRPM4 mutations to cause autosomal recessive and not autosomal dominant Brugada type 1 syndrome[J].Eur J Med Genet,2019(62):103527.
  [8]Gaur N,Hof T,Haissaguerre M,et al.Propagation Failure by TRPM4 Overexpression[J].Biophys.J,2019(116):469-476.
  [9]Gao Y,Liao P.TRPM4 channel and cancer[J].Cancer Lett,2019(454):66-69
  [10]Guinamard R,Bouvagnet P,Hof T,et al.TRPM4 in cardiac electrical activity[J].Cardiovasc.Res,2015(108):21-30.

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