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妊娠期糖尿病使用二甲双胍的效果综述
发布时间:2021-11-11

  摘    要: 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)出现血糖异常及代谢性疾病,影响母胎结局,GDM患者通过口服降糖药二甲双胍影响PPARγ表达和丝氨酸273点磷酸化参与糖代谢调节,同时通过影响脂肪酸转运蛋白FATP、脂肪酸结合蛋白FABP和脂蛋白酶mRNA表达参与脂代谢调节。因此二甲双胍对GDM治疗具有积极作用,临床上值得进一步研究其降糖机理,本文就其研究进展进行综述。

  关键词 :     妊娠期糖尿病;二甲双胍;作用;

  妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是在妊娠期间出现的一种血糖异常的代谢性疾病,而妊娠前血糖代谢正常。依据2013年WHO诊断标准,我国GDM发病率为17.5%[1]。GDM的子代出现肥胖、高血压和糖尿病等代谢综合征等的概率大大增加,此外,神经系统异常风险增加[2],甚至子代恶性肿瘤发生风险也增高[3]。如何对妊娠期血糖进行科学管理,改善母胎妊娠结局成为近年来研究的热点。二甲双胍作为口服降糖药使用已有50年历史,其在GDM患者中发挥降糖作用的具体机制仍值得探讨[4]。本文对二甲双胍在GDM患者中的作用机制的研究进展进行综述。

  一、二甲双胍对过氧化物酶体增值物激活受体γ的影响

  过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类处于激活状态的核转录因子的家族成员,其在GDM的作用机理是现阶段医学领域研究的热点。PPARγ通过以下几个方式提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗[5,6]:(1)抑制脂肪细胞肥大,减小脂肪体积,促进脂肪细胞分化,增加白色脂肪细胞数量;(2)增强脂联素等细胞因子合成,调控脂肪细胞的分泌,减少胰岛素相关分子的产生;(3)磷脂酰肌醇激酶能够使葡萄糖进入靶细胞中,上调的表达,属于胰岛素受体底物,当其被激活后,与PPARγ共同作用促进磷酸化,经过蛋白修饰,几种蛋白结合物催化蛋白的GDP向GCP转化,进而活化葡萄糖转运蛋白,PPARγ通过影响CAP/Cb1/Tc10的表达,进而促进磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及CAP/Cb1/Tc10这两条胰岛素信号转导途径,影响葡萄糖转运;(4)促进成纤维细胞长子因子(FGF)-21阻断脂肪细胞中的蛋白修饰;(5)抑制转录因子的活性,进而在转录水平及受体前水平抑制胰高血糖素的生成,抑制肝糖原的输出,使得胰岛素的灵敏度显着增加。

  在人类胎盘中,PPARγ在绒毛膜细胞滋养层和胎盘中特异表达,经过研究显示其在人滋养层细胞高表达直接参与滋养细胞侵袭,PPARγ在转录水平上的任何改变或者配体异常均可能干扰正常功能的滋养细胞的浸润[7]。PPARγ与促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡密切相关,其表达异常时,可以影响增殖素、增殖相关的蛋白质、血管生成因子和Pecam1基因,PPARγ在控制胎盘血管增生中起关键作用,参与妊娠的终止[8]。研究发现在纯合PPARγ小鼠中敲除相关基因后,小鼠的胚胎无法发育,推测PPARγ在胚胎生长发育方面也有重要作用[9]。有学者发现妊娠合并2型糖尿病胎盘中PPARγ浓度减低,脂质、过氧化脂质和一氧化氮(NO)增加,PPARγ激动剂可以降低胎盘甘油三脂、磷脂、胆固醇酯和胆固醇的浓度[10]。胎盘催乳素能调控胎盘和胎儿之间葡萄糖的转运,能显着提升机体中处于有利状态的脂肪酸、甘油的含量,促使脂肪酸和胎儿蛋白的合成。能够显着增强细胞吸收脂肪酸的效能,另外对催乳素的生成产生一定的促进作用[11]。研究显示GDM患者与无并发症的孕妇胎盘上PPARγmRNA及其蛋白的低表达与GDM患者有明显的相关性[12]。

  腺苷酸活化蛋白激酶AMPK与葡萄糖转运蛋白GLUT4转录中关键的两个因子肌细胞增强因子2和葡萄糖转运载体蛋白4增强因子有关,从而调节葡萄糖转运[13]。除此之外,AMPK通过PPARγ增加肌细胞中脂肪酸氧化[14]。有研究发现,使用二甲双胍治疗的2型糖尿病大鼠模型AMPK及PPARγm RNA含量增加,提示二甲双胍可能通过增加脂肪组织中及含量来调节糖代谢平衡,改善胰岛素敏感性[15]。AMPK及PPARγ及其信号通路已成为治疗胰岛素抵抗的新靶点,二甲双胍通过上调脂肪组织及的表达改善胰岛素敏感性的作用仍待于更多实验的证实。

  Choi等[16]研究显示,PPARγ丝氨酸273位点的磷酸化,是脂肪生成和脂肪细胞基因表达的主要调节因素,细胞周期素依赖蛋白激酶5(CDK5)介导的PPARγ的磷酸化,是抗糖尿病直接靶点,糖尿病治疗药物罗格列酮可以阻断CDK5介导的PPARγ磷酸化的过程。在高糖环境中培养的肾小管上皮细胞HK-2细胞中发现PPARγ丝氨酸273位点磷酸化的上调,给予PPARγ激动剂CMHX008后,长期高脂饮食的小鼠脂肪细胞中PPARγ丝氨酸273位点的磷酸化明显减少,骨量丢失明显减少,给予罗格列酮和PPARγ激动剂CMHX008可以抑制PPARγ蛋白丝氨酸273位点的磷酸化[17]。GDM患者通过口服降糖药二甲双胍影响PPARγ表达和丝氨酸273点磷酸化参与糖代谢调节
 

妊娠期糖尿病使用二甲双胍的效果综述
 

  二、二甲双胍对脂肪酸转运蛋白FATP、脂肪酸结合蛋白FABP、脂蛋白酶mRNA表达影响

  GDM患者由于胰岛素-胰岛素抵抗和瘦素-瘦素抵抗失衡,体内血糖代谢异常,导致血浆乳糜颗粒和极低密度脂蛋白中甘油三脂无法正常分解,患者血液中的甘油三脂浓度增大,因为胰岛素含量降低,血糖含量增多,脂肪反应明显增强,机体内处于游离状态的脂肪酸浓度增大,低密度脂蛋白含量增多,使得甘油三脂和极低密度蛋白含量显着增多,最终出现脂代谢的失衡,再严重时从“生理性高脂血症”转变成“病理性高脂血症”会导致不良的妊娠结局。糖代谢、脂代谢紊乱是GDM发病的关键点,且两者相互影响,相互作用,高血糖引起高血脂,升高的血脂会产生脂毒性,脂毒性的分泌会直接损伤胰岛的分泌功能而降低胰岛素的作用[18]。

  既往研究在胎盘中发现3类脂肪酸转运体和2种特异性水解酶与脂代谢密切相关。其中3类脂肪酸转运体包括:脂肪酸转运蛋白、脂肪酸转运体和脂肪酸结合蛋白。目前对于GDM胎盘中脂蛋白载体研究很少,胰岛素可能激活胎盘胰岛素受体蛋白激酶和细胞外信号调节激酶从而影响脂肪代谢,GDM胎盘中胰岛素受体蛋白激酶和细胞外信号调节激酶磷酸化增加,影响脂肪酸转运蛋白、脂肪酸转运体和脂肪酸结合蛋白的水平[19]。研究发现,糖尿病患者体内脂蛋白水解酶活性明显下降,胰岛素抵抗或者胰岛功能受损会降低脂蛋白脂酶的表达。但目前关于脂蛋白水解酶在GDM孕妇胎盘组织中的表达尚无统一观点[20]。Radaelli等[21]研究发现GDM胎盘能力代谢与49个基因改变有关,其中67%与脂质途径改变相关,妊娠期糖尿病胎盘组织中脂蛋白酯酶LPLmRNA表达显着降低。Ruiz-Palacios等[22]研究认为胎盘上脂蛋白酯酶表达水平的降低可能是一种自我保护,这样可以减少脂肪酸在胎盘中过多的转运,以免胎儿宫内营养过剩。然而也有不同的观点,有发现GDM脂蛋白基因和蛋白表达水平与正常组无明显差异[23],也有发现即使LPL表达水平升高,其活性反而有可能降低[24]。

  二甲双胍对2型糖尿病患者脂代谢和脂肪酸转运蛋白FABP影响的研究发现,在给予患者相应的治疗后,研究组甘油三酯和总胆固醇含量明显要比对照组对应的含量更低,而高密度脂蛋白胆固醇含量明显要比对照组对应的含量更高,在临床治疗过程中给予二甲双胍药物后,研究组患者的血清表达水平相比对照组的表达水平更低,这个结果表明二甲双胍对于2型糖尿病患者机体内内的脂蛋白代谢失调起到了至关重要的调节控制作用[25]。

  综上所述,GDM患者通过口服降糖药二甲双胍影响PPARγ表达和丝氨酸273点磷酸化参与糖代谢调节,同时通过影响脂肪酸转运蛋白FATP、脂肪酸结合蛋白FABP和脂蛋白酶m RNA表达参与脂代谢调节。因此二甲双胍对GMD治疗具有积极作用,临床上值得进一步研究其降糖机理。

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