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乳酸菌对氧化应激的影响探究
发布时间:2020-02-06

  摘    要: 氧化应激是引起机体发生疾病的重要因素之一。动物经长途运输或其他外界因素刺激引起动物机体氧化应激,导致动物出现脓血症、肠炎等疾病。在研究氧化应激引起的疾病中,益生菌以潜在的天然抗氧化剂为预防和治疗不同疾病提供新的途径,因此用天然抗氧化剂来缓解因氧化应激引发的各种疾病成为近几年国内外学者研究的热点。文章综述了目前国内外对乳酸菌缓解氧化应激的研究现状,乳酸菌对氧化应激的潜在缓解作用以及其发挥的抗氧化功能,并对其发展趋势进行了展望。

  关键词: 氧化应激; 乳酸菌; 抗氧化剂; 益生菌; 抗氧化功能;

  Abstract: Oxidative stress is one of the important pathogenic factors. It is the etiology of sepsis, enteritis and other diseases in animals triggered by external stimuli such as long-distance transportation etc. Studies have shown that probiotics have a preventive and therapeutic effect on various diseases caused by oxidative stress due to its potential natural antioxidant property, which provides basis for researches on new therapeutic methods. Therefore, research on looking for natural antioxidants to alleviate various diseases caused by oxidative stress has become a hotspot for domestic and foreign scholars in recent years. This paper reviews the current research status of Lactobacillus in relieving oxidative stress at home and abroad, explores the potential alleviation effect of Lactobacillus on oxidative stress and its anti-oxidation function, and discusses its development trend in the future.

  Keyword: oxidative stress; Lactobacillus; antioxidant; probiotics; antioxidant function;

  机体内氧化/抗氧化的平衡一旦被打破,体内将过度生成高活性的氧和氮,产生氧化应激,对机体细胞造成伤害,导致如脂质、蛋白质等生物大分子受到破坏。活性氧(ROS)的增加会进一步引发癌症、高血压、动脉粥样硬化、炎症、贫血以及多种肠道相关疾病,对机体造成严重损伤,因此维持体内ROS的动态平衡显得尤为重要,其中谷胱甘肽(GSH)氧化还原系统、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)等抗氧化系统在氧化应激损伤中起着重要的保护作用。综上所述,寻找有效抗氧化剂尤其是天然无毒的抗氧化剂迫在眉睫。

  1、 氧化应激

  氧化应激发生时机体内存在过多的自由基、ROS和活性氮等,通过酶类和非酶类抗氧化系统使ROS的产生和清除处于动态平衡[1,2,3]。ROS的过量产生可导致细胞生理改变,如脂质过氧化、蛋白质和核苷酸的氧化或损伤、程序性细胞死亡(PCD)激活途径的激活,并最终导致细胞死亡[4,5,6,7]。

  2、 氧化应激研究进展

  在氧化应激的作用机制中转录因子NF-E2相关因子(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)信号通路是公认的机体抗氧化系统的核心机制[8],Nrf2是抗氧化剂阻断氧化应激和细胞死亡的主调控因子。有研究结果表明,Nrf2/ARE信号通路具有抗炎、抗凋亡、抗癌、维持机体内环境稳态及免疫监督的作用。正常生理情况下,Nrf2主要与抑制剂Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap1)结合,且以非活性状态存在于胞浆内,在泛素蛋白酶的作用下Nrf2迅速降解,以保持正常生理状态下Nrf2的低转录活性[9]。当游离的巯基(即Nrf2或亲电应激传感器)氧化时,Nrf2被激活,转移到细胞核中,与ARE相互作用,导致Ⅱ期抗氧化剂和解毒酶的表达,但其介导的机体抗氧化反应还有许多问题值得探索。Zhang J. X. 等[10]研究结果表明,中脑星形胶质细胞的神经营养因子 (MANF)诱导Nrf2的过表达和促进其核移位可抑制由6-羟基多巴胺氢溴酸盐(6-OHDA)诱导SH-SY5Y细胞产生的氧化应激和凋亡,MANF还可调节P13 K/AKT/GSK-3β信号通路中的蛋白激酶B(AKT),使AKT的Ser9发生磷酸化,显着抑制GSK3β的激活,但Nrf2抗氧化应激的确切机制还有待进一步研究。据报道,DJ-1基因(也称为PARK7)编码由189个氨基酸组成的多功能蛋白,其与家族性早发性帕金森病(PD)相关。DJ-1的氧化修饰使DJ-1能够作为细胞氧化还原稳态的传感器参与保护细胞的信号通路,Xu S. Q. 等[11]发现DJ-1的缺失可显着减轻解耦联蛋白(UCP4)对SH-SY5Y细胞MPP+刺激的上调作用,氧化应激的中DJ-1基因部分通过NF-κB 途径调节UCP4的表达,这些结果可进一步帮助了解与DJ-1相关的线粒体的抗氧化应激功能的机制,但是DJ-1在氧化应激中的具体作用尚未完全阐明还有待进一步研究。
 

乳酸菌对氧化应激的影响探究
 

  随着对氧化应激研究的不断深入,因部分乳酸菌具有抗氧化应激能力、抗氧化功能强等特点备受科研工作者的青睐。产乳酸的益生菌——乳酸杆菌可作为治疗胃肠道疾病的潜在应用药物之一,可增强黏膜免疫,平衡肠道微生物群和减少氧化应激,如鼠李糖乳杆菌(LGG)可在小鼠肠道中生存,起到平衡肠道微生物群保护肠黏膜的作用。有研究结果表明,乳酸杆菌和双歧杆菌的成分可以有效缓解氧化应激[12,13]。据报道,某些乳酸菌(LAB)具有抗癌特性,可降低癌细胞活力或肿瘤大小[14,15]。因此,乳酸菌逐渐成为天然抗氧化剂研究的热点,因代谢组学、基因组学和蛋白质组学快速发展,为从体内和体外试验研究乳酸菌缓解氧化应激的作用机制提供了新的认识和新的理论基础。

  3、 乳酸菌对氧化应激的影响

  3.1、 乳酸菌对肠道氧化应激的影响

  乳酸菌为益生菌,因具有独特的生物学功效而被广泛应用,在近几年的研究中,许多研究者不仅对乳酸菌与肠道之间的关系进行研究,同时也开始逐渐探索乳酸菌与氧化应激之间的关系,例如,用 L. acidophilus 606处理人结肠癌细胞(HT-29),检测细胞凋亡并用 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)检测抗氧化活性,计算自由基清除活性,结果从L. acidophilus 606中分离出的可溶性多糖的成分对HT-29细胞有抑制作用,具有较强的抗氧化作用[16];用L. plantarum FC225喂养高脂饮食小鼠可提高其SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性,降低丙二醛(MDA)含量,降低高脂饮食小鼠的高脂血症、脂质过氧化及血浆胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平,结果L. plantarum FC225具有降血脂和抗氧化保护作用[17]。Xu C. L. 等[18]以L. casei ATCC 393为原料,通过发酵工艺与生物硒纳米颗粒(SeNPs)合成 L. casei 393-SeNPs,其能显着抑制人肝癌细胞系HepG2的生长,减轻二巯基诱导的猪上皮细胞(IPEC-J2)氧化损伤;此外,体内和体外试验结果表明,L. casei 393-SeNPs可防止肠毒素性大肠杆菌K88(ETEC K88)引起的肠屏障功能障碍;在与ETEC K88感染相关的氧化应激小鼠模型中,经过L. casei 393-SeNPs处理后GSH-Px、SOD活性,MDA含量和总抗氧化能力(T-AOC)等有所提高,综上所述,L. casei 393-SeNPs具有抗氧化活性,能调节炎症反应、维持肠道上皮屏障完整性和肠道菌群平衡,诱导HepG2细胞凋亡,改善IECs中二聚体引起的氧化损伤,减轻ETEC K88引起的肠屏障功能障碍。然而,到目前为止,益生菌介导SeNPs合成的机理尚不清楚。此外,L. casei 393-SeNPs的潜在生物学活性和应用效果还有待进一步研究。

  3.2、 乳酸菌对氧化应激诱导的疾病的影响

  益生菌可以作为潜在的天然抗氧化剂,为预防和治疗不同疾病提供新的依据。I. V. Robles等[19]将L. fermentum CECT5716 (LC40)作用于高血压模型小鼠,结果LC40可以预防肠道菌群失调,抑制亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)诱导的肠黏膜功能障碍,改善因口服L-NAME对一氧化氮(NO)合成引起的慢性高血压的内皮依赖性血管舒张剂的反应,能够降低动脉粥样硬化过程中的血管氧化应激和促炎状态。其特点是厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比例增加,肠系膜淋巴结(MLN)中辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)极化恢复,主动脉中Th17浸润减少。这项研究为益生菌在氧化应激方面的应用提供了新的试验依据,并有望在今后的研究中继续探讨LC40对高血压患者的影响,为治疗高血压提供更有效的方案和新选择。R. Levit等[20]发现L. plantarum CRL2130对氧化应激有抑制作用,对小鼠肠黏膜炎起到抑制作用,能够减弱5氟尿嘧啶(5-FU)诱发的小鼠体重减轻、腹泻增强、促炎细胞因子浓度增加等病理改变;Caco-2细胞的体外试验结果表明,L. plantarum CRL 2130不影响5-FU的效果,该菌株具有抑制氧化应激反应发生的作用,可用于预防癌症治疗期间所产生的黏膜炎,并且不会影响初级治疗效果。P. K. Shukla等[21]研究结果表明,L. plantarum256对因乙醇引起的酒精性肝炎有一定的预防作用,L. plantarum256通过表皮生长因子(EGFR)依赖性机制抑制乙醇(EtOH)诱导的内毒素血症以及病理病变、三酰甘油沉积、氧化应激和肝脏炎症反应,充分地显示出L. plantarum256在预防酒精性肝炎疾病中具有潜在价值。R. Yadav等[22]研究了用三种不同益生菌菌株制备的益生菌发酵乳(PFM)的治疗潜力,所用益生菌菌株分别为L. rhamnosus MTCC:5957 L. rhamnosus MTCC:5897和L. fermentum MTCC:5898,用其治疗链脲佐菌素诱导的1型糖尿病雄性大鼠,结果喂养PFM后糖尿病大鼠的血糖和糖化血红蛋白水平降低,同时糖尿病大鼠的体重、血清胰岛素和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平增高;此外,PFM能通过减少糖异生和血清白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性标志物来减轻全身炎症、减少氧化应激中CAT、SOD、GSH-Px等活性。因此,可用这些新型益生菌对糖尿病及其相关并发症进行辅助治疗,但其对氧化应激的具体机制还有待进一步的研究。

  据报道,益生菌发酵乳作为天然抗氧化剂的膳食来源,能补充体内的内源性抗氧化剂[23]。部分乳酸菌对因氧化应激引起的疾病中的某些症状有一定的缓解作用,同时乳酸菌及发酵乳能够有效提高某些细胞或动物模型的抗氧化应激能力。

  3.3、 乳酸菌对抗氧化应激中Nrf2/ARE信号通路的影响

  在乳酸菌抗氧化应激的研究中发现,乳酸菌的有益作用是通过对Nrf2/ARE信号通路的激活,调控体内抗氧化应激因子从而起到防止机体氧化应激损伤作用的。Lin X. 等[24]从我国传统发酵食品中分离并筛选出L.plantarumAR501,对雄性ICR小鼠皮下注射D-半乳糖5周诱导衰老小鼠模型,然后用实验室分离出的L.plantarumAR501灌胃6周,探讨L.plantarumAR501对D-半乳糖致衰老小鼠肝毒性的抗氧化作用,结果口服L.plantarumAR501改善了D-半乳糖诱导的氧化应激的抗氧化状态,包括降低脂质过氧化,增加SOD、GSH-Px活性,增强T-AOC和GSH活性;同时,Nrf2/Keap1信号通路的表达量增加;L.plantarumAR501显着提高了Nrf2基因的表达,并上调了小鼠肝脏中Ⅱ相解毒酶如谷胱甘肽转移酶(GST),谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLc)和谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCLm)以及醌氧化还原酶(NQO1)等多个抗氧化基因的表达。L.plantarumAR501通过激活Nrf2 / Keap1途径促进了抗氧化基因的表达,进而对机体的氧化应激起到防护作用。因此,L.plantarumAR501被认为是可能用于开发抗衰老功能食品的潜在菌株。E. Kobatake等[25]研究结果表明,L. gasseri SBT2055(LG2055)增强了小鼠纤维母细胞对氧化应激的抵抗能力,并且LG2055引起的Nrf2/ARE信号通路的激活有助于抗氧化作用,其Nrf2/ARE信号传导途径的激活主要依赖于LG2055诱导的JNK信号传导,并增加Nrf2蛋白水平和Nrf2核移位的mRNA的表达。随后,转录因子Nrf2上调其靶细胞保护基因如Hmox-1、NQO1和GCLc的mRNA表达,从而增强了对氧化应激的抵抗能力。据报道,乳酸菌的抗氧化潜力来自细菌细胞及细胞裂解物、释放的代谢产物或水解乳成分[26]。Rong J. J. 等[27]人通过对L. helveticus NS8发酵乳(NS8-FS)的研究发现,NS8-FS具有抵抗因紫外线(UVB)引起的皮肤氧化损伤和色素过度沉着的能力。NS8-FS抑制B16F10黑素瘤细胞中黑色素的产生,并对酪氨酸酶(TYR)的酶活性和黑色素合成所需蛋白质表达有抑制作用。在动物试验中,局部应用NS8-FS减轻了UVB诱导的皮肤光损伤,包括改善表皮厚度,经皮水分流失和脂质过氧化水平。NS8-FS预处理恢复了UVB介导的Nrf2抗氧化基因和蛋白质如抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、CAT和SOD的减少以及它们在皮肤中的相应酶活性。此外,在培养的角质形成细胞中,NS8-FS刺激Nrf2蛋白的核转位和活化,以及抗氧化酶活性的恢复。综上所述,乳酸菌的发酵产物也具有良好的抗氧化应激能力,可通过调控Nrf2蛋白水平,提高机体抗氧化应激能力。

  乳酸菌及其代谢产物通过激活Nrf2/ARE信号通路从而启动多种保护性基因的转录,如Ⅱ相解毒酶类基因、抗氧化蛋白类基因和抗氧化防御因子等,进而达到抗氧化应激的作用。因乳酸菌的种类较多,新型乳酸菌的抗氧化应激机制还有待进一步深入探讨。

  4、 展望

  目前,许多疾病的发生与氧化应激有着些许联系,为了更深入地研究乳酸菌对氧化应激的影响与机制,应更加合理运用因氧化应激引起的疾病的细胞模型或动物模型,尝试用不同种类的乳酸菌与氧化应激疾病模型进行试验,探索乳酸菌在其中的作用与机制,为今后人类疾病的探索与预防提供基础,乳酸菌作为天然抗氧化剂的研究还有很多未知等待去发掘和探索。文章综述了近年来氧化应激及乳酸菌与氧化应激的研究进展,因自然界中乳酸菌的种类较多,乳酸菌作为抗氧化剂的抗氧化机制尚未阐述清晰,因此深入开发新的具有抗氧化功能的乳酸菌,并对其缓解氧化应激的机制进行深入探讨具有重大意义。

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