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探讨帕瑞昔布钠对术后炎性反应的影响
发布时间:2019-04-23

药学硕士论文范文第四篇:探讨帕瑞昔布钠对术后炎性反应的影响

中文摘要

  背景:术后认知功能障碍(POCD)是指病人麻醉手术后出现的中枢神经系统并发症,常表现为人格、社交能力、认知能力方面的改变.老年病人相对于其他成人更容易在麻醉手术后发生记忆紊乱和其他类型的认知受损.随着医疗技术的发展和人口老龄化的到来,越来越多的老年病人需要在麻醉下进行手术治疗,POCD也越来越被临床得到重视.

  POCD的发生原因很多,目前神经炎症机制较多被受到关注.手术创伤可直接导致炎症反应,进而引起中枢神经系统的级联反应从而诱导术后认知功能障碍的产生.临床上常应用右美托咪定来减少围术期的应激,加强镇静和镇痛作用并节俭阿片类药物的使用.北京大学的一项研究发现给予入住ICU的非心脏手术患者术后使用右美托咪定可以预防谵妄,而来自纽约西奈山医院,克利夫兰诊所、梅奥诊所等进行的多中心研究发现对择期行非心脏手术老年患者术中使用右美托咮定并不能减少术后谵妄和POCD的发生.

  因此我们思考导致两种不同研究结论的原因是不是和药物的使用时机和药物的组合或者是选取的手术类型有关呢?基于此,我们设计了本试验的研究方案,采用术前给予负荷剂量的右美托咪定和帕瑞昔布钠单次剂量,术中给予右美托咪定维持剂量,术后帕瑞昔布钠使用三天的围术期管理模式对患者进行全程干预,并选择POCD高发的骨科脊柱手术患者,对术后第7天患者进行神经心理学测验评估认知功能,观察帕瑞昔布纳联合右美托咪定对老年患者脊柱手术术后认知能和炎性反应的影响及对术后镇痛效果和不良反应的影响.

  目的:探讨围术期帕瑞昔布钠联合右美托咪定对老年患者脊柱手术术后认知功能炎性反应的影响及对术后镇痛效果和不良反应的影响.

  方法:116例65岁以上择期行脊柱手术的病人纳入本前瞻性研究,ASAI-III级,随机分为帕瑞昔布钠联合右美托咪定组(PD组)和右美托咪定对照组(D组),最终99例病人完成研究.每例患者术中全凭静脉麻醉,术后48h均行PCIA.评估术前ld、术后7d神经心理学测试评分,计算患者术后7d内POCD的发生率;测定术前1天,术后第1、3、5天时血清IL-6、TNF-a、CRP水平和全血白细胞水平;评估术前(T〇)、术毕(T!)、术后4h(T2)、术后24h(T3)、术后48h(T4)术后72h(T5)及术后5天(T6)VAS静息和运动/咳嗽评分;分析炎性因子、白细胞和VAS评分与POCD发生之间的相关性;选取两组间与POCD发生差异明显的相关因子和各神经心理测试Z分数做直线回归分析;观察两组24h镇痛泵药液用量和48h镇痛药物补救率;观察两组术中术后不良反应(术中低氧血症、低血压、心动过缓和术后恶心呕吐、躁动)发生情况.

  结果:两组患者年龄、性别、体重、身高、ASA分级、高血压病、糖尿病史等一般资料比较无统计学差异0>〇.〇5).两组患者手术种类、不同手术医生分组、手术时间、术中出血量等手术资料比较无统计学差异(户>〇.〇5).两组患者术中芬太尼总量、异丙酚总量、瑞芬太尼总量比较无统计学差异($>〇.〇5).两组患者麻醉时间、拔管时间(停用麻醉药至拔管的时间)、PACU停留时间等麻醉资料比较无统计学差异(^>0.05).与D组相比,PD组术后7天神经心理学量表在MMSE和数字符号测试方面分数较高(P<〇.〇5),POCD发生率较低(/K0.05).与术前相比,两组术后各时间点CRP均较高(;?<0.05),PD组术后第5天IL-6与术前比较无统计学差异(尸>〇.〇5),其余时间点两组均较术前高(;?<0.05);D组术后1天TNF-a较高,其余时间点两组均与术前比较无统计学差异(/?>0.05).但与D组相比,PD组术后各时间点IL-6和CRP较低(/K0.05),TNF-a两组间无统计学差异(i?>0.05).术后1天血清IL-6浓度、术后3天血清CRP浓度与POCD的发生呈较强正相关,且术后3天血清CRP浓度相关性最强,其与术后7天MMSE、数字广度倒背测试和数字符号测试的认知功能测试Z分数呈负相关.与D组相比,PD组术后T2、T3、T4、乃时$八8评分(静息、运动/咳嗽)均较低,24h镇痛泵药液用量和48h镇痛药物补救率更低,差异均有统计学意义QK0.05).两组患者不良反应,包括术中低氧血症、低血压、心动过缓和术后呕吐、躁动发生率比较均无统计学差异化>〇.〇5),术后恶心发生率PD组低于D组,比较有统计学差异(户<0.05).

  结论:在行骨科脊柱手术的老年患者中,术后均出现认知功能下降,但帕瑞昔布钠联合右美托咪定组认知功能障碍的发生率较对照组更低,提示围术期应用帕瑞布钠联合右美托咪定能更好的改善患者术后认知功能,降低术后认知功能障碍的发生率.在外周炎性反应方面,帕瑞昔布钠联合右美托咮定组术后1天、术后3天、术后5天IL-6和CRP值较对照组更低,且术后1天TNF-a值较对照组低.术后3天CRP血清浓度与术后7天POCD的发病率呈较强正相关,与术后7天MMSE、数字广度倒背测试和数字符号测试的认知功能测试Z分数呈负相关,提示外周炎性反应的增强与术后认知功能的下降可能存在一定的联系.围术期应用帕瑞昔布钠联合右美托咪定能提供更好的术后镇痛效果,减少了阿片类药物的使用量,且术后恶心的发生率较低.

  关键词:帕瑞昔布钠;右美托咪定;认知功能;炎性反应;术后镇痛

药学

目次

  1引言

  随着经济的发展和生活水平的提高,以及人类平均寿命的延长,中国已进入老龄化社会,老年患者的数量和比例也在逐年增加.然而,老年人器官功能衰退,组织细胞退行性变化以及生理和病理变化常影响麻醉的药代动力学和药效学,导致麻醉和手术的耐受性变差,术后并发症大大增加.尽管手术技术的不断改进和麻醉管理的不断改进,仍然有大量老年病人出现术后认知功能障碍.全球老龄导致更多老年患者接受手术.术后认知功能障碍(Postoperativecognitivedysfimction,POCD)是老年患者最常见的术后并发症之一,给患者、家庭和社会带来沉重负担.

  麻醉和手术后的认知功能障碍(POCD)是公认的临床现象.POCD可以影任何年龄的患者,但在老年人中更常见.根据最近的一项研究,约占40%所有因手术住院的60岁以上患者在出院时发生POCD,大约10%的患者在三个月后仍存在POCD.对于行膝关节及髋关节置换术的患者,出院前POCD的发生率高达75%手术后3个月的患病率为45%.而且与年龄相比,这种情况的长期影响标志着死亡率的显着提高[1].这类患者的后果可能很严重,纵向跟随手术后3个月诊断为POCD的700名患者中发现其有着更高的死亡率和残疾率,随即导致失业和更多对社会障的依赖[2].大多数早期有关POCD的相关工作都集中在心脏手术上,但最终没有发现导致这种情况发生的特有病因.随后的研究报告指出接受非心脏手术的人也会发生POCD[3],因此这需要对其进行更广泛的深入探索.目前对POCD的研究越来越多的将注意力集中在炎症标志物上.临床前研究表明神经炎症是支持POCD发展的关键机制[4].临床研究也显示,手术后患者全身循环和中枢神经系统的促炎细胞因子水平升高与认知能力下降程度相关[5].然而,尽管有证据支持这一病理生机制,但治疗POCD的方法却很少,临床上没有建立起有效的预防或改善疗法.因此,非常有必要提前预防和保护以减少干预人群中认知功能障碍的发生率,深入研究POCD的发病机制,探索防治POCD的有效药物是目前研究的热点和急需解决的任务.

  POCD发生的危险因素有很多,高龄、术前疾病状态(高血压、糖尿病)、手术创伤、疼痛、脑灌注不足等都是POCD的诱发因素.临床上防治的方法包括减轻手术应激,尽量选择微创的手术方式,多模式的镇痛方法,采用加速康复外科的理念,围术期避免脑灌注不足等.POCD的病理机制尚不明确,目前学术界存在神经免疫炎症学说、应激、神经细胞凋亡学说、脑内淀粉样蛋白(AP)蛋白代谢学说等相关假设.应激反应可引起肾上腺皮质激素、儿茶酚胺等激素水平改变,长时间应激则可引起海马激素受体的活化,并诱导树突状重组和谷氨酸能活性改变,出现海马神经元损害,导致认知功能障碍的发生[6].POCD的发生是多因素共同作用的结果,近几年神经炎性反应被认为是重要的机制之一[7].手术的创伤是围术期最常见的炎症反应,通过外周炎性因子的级联反应进而引发中枢神经系统的炎症.手术创伤后,大量的细胞因子释放入血,如TNF-a、IL-1和IL-6,这些因子通过主动或被动的方式通过血脑屏障进入中枢[8].TNF-a是一种重要的炎症介质,可刺激单核细胞和巨噬细胞分泌其他炎性介质,是炎症反应的枢纽.IL-6是一种多效的促炎细胞因子,刺激炎症胞的聚集、激活,促进炎症介质的释放.CRP是一种急性期反应蛋白,可与肺炎链球菌C多糖体反应形成复合物,由肝脏合成,当机体发生感染、组织损伤等情况时其血浆浓度迅速并显着增高.Ramlawi等在观察体外循环下行冠脉搭桥及瓣膜置换手术的患者中发现围术期CRP的增高可能会导致神经认知功能的下降[9].所以本试验选取TNF-a、IL-6、CRP三种炎性介质来研究,并观察全血白细胞计数排除感对POCD的影响.

  帕瑞昔布钠是一种可注射的COX-2抑制剂,对不同的手术都有一定的镇痛效果.帕瑞昔布钠也有阿片类药物效果,且可产生比吗啡更强和更持久的镇痛作用.帕瑞昔布钠优于非选择性非甾体类抗炎药(NSAIDs),是选择性C0X-2抑制剂,其降低了与C0X-1抑制有关的风险,例如由于抑制血小板聚集引起的围手术期出血[1()]和胃粘膜损伤[11].研究报道,帕瑞昔布钠可减轻术后疼痛,抑制炎性因子的释放,降低应激反应[12].而POCD的发生与炎症反应有着密切的关系,因此理论上来说帕瑞昔布钠对减轻POCD的发生是有利的,且早期应用效果更好.

  右美托咮定是一种高选择性的a2肾上腺素能受体抑制剂,可产生镇静、镇痛、抗焦虑作用.近年来,研究发现右美托咪定的抗炎作用或许对人体有很好的保护作用.研究结果表明,右美托咪啶对神经具有保护作用,可减轻实验动物全脑缺血或部分脑缺血造成的神经损伤,但其具体机制尚不明确[13].目前,老年患者在全麻下行骨科手术后,围术期C0X-2抑制剂联合右美托咪定对老年患者骨科手术术后认知功能是否具有保护作用及其作用机制究竟如何未有文献报道,有待进一步阐明.基于以上研究进展,我们选择在全麻下行骨科脊柱手术的老年患者通过帕瑞昔布钠联合右美托咪定复合镇痛对术后早期认知功能的变化,并探讨其可能影响因素,同时测定患者术前术后血清中IL-6、TNF-a和CRP的含量和全血白细胞含量,研究其血中含量与围手术期应激反应和POCD的相关性,为临床预防POCD的发生提供理论依据.其次,研究围术期帕瑞昔布钠联合右美托咪定复合镇痛对全麻下行脊柱手术老年患者术后镇痛的影响.上述研究将有助于阐明右美托咪啶和C0X-2在大脑生物学的作用,深化对POCD发生机制的认识,为临床应用右美托咪啶和COX-2抑制剂防治POCD提供理论依据和新的防治药物

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  2材料与方法
  2.1主要药品
  2.2主要仪器设备与耗材4
  2.3实验方法5
  2.4观察指标
  2.5统计学处理

  3结果
  3.1两俎患者一般情况及术前各项资料比较
  3.2两组患者手术资料比较
  3.3两组患者麻醉资料比较
  3.4两俎神经心理测验与POCD例数
  3.5两组炎症因子的比较
  3.6炎性因子、全血白细胞和VAS评分与POCD是否发生之间的相关性分析
  3.7术后3天血清CRP浓度与术后7天神经心理测试Z分数之间的直线回归相关分析
  3.8两组各时间点VAS评分比较
  3.9两组围术期不良反应比较

  4讨论
  4.1POCD的诊断
  4.2POCD的神经炎症机制
  4.3POCD的风险因素
  4.4帕瑞昔布钠联合右美托咪啶与炎性反应和术后疼痛的关系
  4.5帕瑞昔布钠联合右美托咪定与POCD的关系
  4.6炎性因子、全血白细胞和VAS评分与POCD的相关性
  4.7帕瑞昔布钠联合右美托咪定对术后不良反应的影响
  4.8本研究的不足之处

五、总结与展望

  近年来对POCD的研究很多,其研究进展也很快,目前国内外在POCD的发病机制、POCD与麻醉和手术的关系等方面研究较多,而对其病因学、流行病学、有效的预防及治疗策略缺乏深入研究.且很多研究观点并不一致,如吸入药物对术后POCD的影响,麻醉深浅会不会导致POCD等,因此需要多中心、大样本的研究来证实.POCD是一个复杂的问题,因此对其进一步深入研究,提出更有效的预防和治疗手段,提高患者的生活质量应该是今后的研究重点.POCD的防治需要围术期的全程管理,包括多模式镇痛和快速康复理念的普及和落实.作为麻醉科医生,这也需要我们和多学科加强合作,共同来解决这一临床问题.

  参考文献

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