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无优质囊胚形成病人运用生长激素的效果
发布时间:2021-06-25

  摘    要: 目的:评估生长激素在无优质囊胚形成患者中的应用效果。方法:研究纳入2019年1月前于某院就诊的无优质囊胚形成患者,其中对照组204例,实验组135例。实验组在促排卵周期启动前一次月经期第3~5d开始使用生长激素至取卵前注射HCG日,对照组则不使用生长激素。结果:两组之间的胚胎植入率、临床妊娠率、卵泡液IGF1和IGF2无统计学差异;实验组囊胚数大于对照组,实验组的促性腺激素总量少于对照组(P<0.05)。两组卵泡液IGF1和IGF2与促性腺激素总量、囊胚数、优质囊胚数之间无明显相关性。结论:生长激素预治疗提高胚胎质量,但没有提高胚胎植入率以及妊娠率。

  关键词 :     生长激素;囊胚质量;胚胎植入率;妊娠率;

  Abstract: Objective: To evaluate the effect of growth hormone(GH) in patients without high quality blastocyst formation.Methods: Patients without high quality blastocyst formation before January 2019 were conducted(204 cases in control group, 135 cases in experimental group). The experimental group began to use growth hormone on the 3 rd~5 th day of the menstrual period before the start of the ovulation induction cycle until the HCG day of injection before egg extraction, while the control group did not use growth hormone.Results: There was no statistical difference in implantation rate, clinical pregnancy rate, FF IGF-1 and FF IGF-2 between the two groups. The number of blastocysts were significantly higher in the experimental group than the control group, while the total gonadotropin in the experimental group was less than that in the control group(P<0.05). There was no obvious correlation between FF IGF-1, FF IGF-2 and gonadotropin, blastocyst number and high quality blastocyst number.Conclusion: Growth hormone pretreatment can improve embryo quality, but dose not increase embryo implantation rate and pregnancy rate.

  Keyword: growth hormone; embryo quality; embryo implantation rate; pregnancy rate;

  不孕症是指夫妻正常性生活未采取任何避孕措施,满一年仍未怀孕,其发病率约占已婚育龄夫妇的10%左右[1]。辅助生殖技术为这些患者带来了希望。优质的胚胎对成功妊娠至关重要,然而临床上存在许多患者无优质囊胚形成。因此,许多辅助治疗已被用于提高临床妊娠率,如添加生长激素(Growth hormone, GH)等[2]。

  GH是由191个氨基酸组成的蛋白质,与生长激素受体结合,在卵巢中通过刺激产生第二因子,例如胰岛素生长因子(Insulin-like growth factor, IGF)而发挥作用[3]。在卵母细胞的成长和发育过程中,卵泡液(follicular fluid, FF)携带营养物质到卵母细胞,在配子之间的交流到受精及胚胎的发育中都发挥着关键作用[4]。

  因此,本研究纳入无优质囊胚形成患者,在促排卵周期的前一月经期开始给予GH预治疗,探究GH预处理以及FF中IGF浓度对胚胎质量以及妊娠结局的影响。
 

无优质囊胚形成病人运用生长激素的效果
 

  1、 材料与方法

  1.1、 病例收集

  纳入标准:≥1个促排周期无优质囊胚形成。排除标准:女方内分泌或是代谢性疾病;男方患有重度少弱精症者;夫妻双方任意一方染色体异常。

  1.2 、研究方法

  本研究纳入2019年1月前在温州医科大学附属第二医院生殖中心IVF的促排经历≥1个周期无优质囊胚形成,月经规律周期(28~35d)的患者,采用随机数字表法分为对照组和实验组(GH组)。实验组在促性腺激素(Gonadotropin, Gn)日的前一月经期第3~5d开始给予GH(6.0IU/d)持续到取卵前注射hCG日。

  1.3、 促排卵方案

  均采用卵泡期超长方案,于月经期第3~5d皮下注射3.75mg长效醋酸曲普瑞林(德国辉凌制药有限公司)降调节,32~38d后测定患者血清性激素水平,监测子宫内膜、卵泡状况。

  1.4、 卵泡液样本采集

  取卵日穿刺位置最低的1枚大卵泡,收集卵泡液,离心后收集上清-80℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法检测卵泡液中IGF水平。

  1.5 、胚胎评级标准

  受精第3d参考伊斯坦布尔共识对卵裂期胚胎评估,其中1、2级为优质胚胎(≥6cell);受精后第5~6d参考Gardner评分标准对囊胚质量进行评估,其中囊胚扩张期≥4分且内细胞团和滋养外胚层细胞评分均为B级以上的为优质囊胚。

  1.6 、数据分析

  数据分析采用SPSS25.0,正态分布的连续变量采用平均值±标准差(x?±s)表示,非正态分布的连续变量采用中位数表示;分类变量采用计数和百分比表示。P<0.05表示差异有统计学意义。

  2、 结果

  本研究共纳入了339例患者,其中未使用GH辅助治疗的对照组为204例,使用GH辅助治疗的实验组为135例。

  2.1 、不孕患者的基本情况

  两组之间的年龄、>40岁比例、BMI、既往无优质囊胚周期数、AFC、基础内分泌、不孕年限、各类不孕因素比例均无统计学差异,见表1。

  2.2 、不孕患者的促排情况

  两组患者的Gn天数、HCG日LH、E2、P水平以及内膜厚度无统计学差异。实验组的Gn剂量明显小于对照组(P<0.001),见表2。

  2.3、 不孕患者的胚胎质量以及妊娠结局

  两组之间获卵数、受精数、D3胚胎数、优质D3胚胎数、移植胚胎数/植入胚胎数、移植周期数/妊娠周期数均无统计学差异。实验组的囊胚数以及优质囊胚数大于对照组(P<0.05),见表3。

  2.4、 不孕患者的IGF浓度和Gn、囊胚数、优质囊胚数之间的关系

  实验组卵泡液的IGF1和IGF2浓度与对照组无统计学差异,见图1。患者卵泡液中的IGF1和IGF2浓度和Gn剂量、囊胚数、优质囊胚数之间未见明显的线性关系(P>0.05),见图2~3。

  表1 对照组和实验组不孕患者的基本情况
表1 对照组和实验组不孕患者的基本情况

  表2 对照组和实验组不孕患者的促排情况
表2 对照组和实验组不孕患者的促排情况

  表3 实验组和对照组胚胎质量以及妊娠结局
表3 实验组和对照组胚胎质量以及妊娠结局

  图1 A~B:对照组和实验组卵泡液IGF1、IGF2浓度
图1 A~B:对照组和实验组卵泡液IGF1、IGF2浓度

  图2 A~B:对照组和实验组卵泡液IGF1、IGF2浓度和Gn剂量关系
图2 A~B:对照组和实验组卵泡液IGF1、IGF2浓度和Gn剂量关系

  图3 A~D患者卵泡液中IGF1和IGF2浓度和囊胚数、优质囊胚数之间的线性关系
图3 A~D患者卵泡液中IGF1和IGF2浓度和囊胚数、优质囊胚数之间的线性关系

  3 、讨论

  研究发现反复妊娠失败的不孕患者接受赠卵,其妊娠率并不低于年轻不孕患者,提示优质囊胚是成功妊娠的关键[5]。因此本研究纳入无优质囊胚形成的患者,探究GH对无优质囊胚形成患者胚胎质量以及妊娠率的影响。

  本研究给无优质囊胚患者GH预处理后,Gn促排使用剂量减小。研究发现GH能增加卵子颗粒细胞表面FSH受体的密度,也能增加GHR的密度[6]。Wang等[7]报道患者自Gn日开始补充GH没有减少Gn的天数和总剂量,然而Roger[8]报道自Gn日的前一月经周期开始补充GH明显减少的Gn天数以及总剂量。因此,GH对Gn使用剂量的影响或许与GH预治疗的时间有较强的相关性。

  在本研究中,无优质囊胚患者GH预处理后,囊胚数增加,没有提高胚胎植入率和妊娠率。Tesarik等[9]报道了实验组(>40岁)和对照组之间的获卵数、囊胚数、妊娠率无统计学差异,但实验组有较低的流产率和较高的活产率。Keane等[10]给予预后不良的不孕患者GH治疗,发现GH均能够提升不孕患者的获卵数、囊胚形成数以及更高的妊娠率和活产率。另在卵巢低反应的患者中,GH提升了患者的获卵率和囊胚形成率,但是没有提高妊娠率[11]。

  在滤泡液的各种激素中,GH浓度和胚胎的质量紧密相关[12]。本研究中患者卵泡液的IGF1和IGF2浓度无明显差异,和Gn剂量之间也不存在明显的线性关系。众多因子参与卵子的发育和成熟,GH影响卵子发育,减少Gn的用量,但卵泡液中的IGF1和IGF2浓度不是影响卵子发育的主要因素。

  综上所述,本研究给予无优质囊胚形成患者GH预治疗提高了囊胚形成率,但没有提升优质囊胚率、胚胎植入率以及妊娠率。同时,GH预治疗明显减少了Gn剂量,但卵泡液中的IGF1和IGF2与Gn剂量不成正相关,且与囊胚形成的几率无明显相关。但因样本量小的研究对象选择的偏倚以及GH在生殖领域具体作用机制仍不详,本研究结果仍然需要大样本、多中心随机双盲试验来进一步证明。

  参考文献

  [1] Gnoth C,Godehardt E, Frank-Herrmann P,et al.Definition and Prevalence of Subfertility and Inferility[J].Human Reproduction (Oxford,England),2005 20(5):1144 ~ 1147.
  [2] Liu X,Bai H,Xie J,et al.Growth Hormone Co-treatment on Controlled Ovarian Stimulation in Normal Ovarian Response Women Can Improve Embryo Quality[J] Gynecological Endocrinology:The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology,2019,35(9):787 ~791.
  [3] Silva JR,Figueiredo JR,van den Hurk R. Involvement of Growth Hormone (GH) and Insulin-like Growth Factor (IGF) System in Ovarian Flliculogenesis[J].Theriogenology.2009,71(8):1193 ~ 1208.
  [4] Basuino L Silveira CF,Jr. Human Follicular Fluid and Effects on Reproduction[J] JBRAAssisted Reproduction,2016,20(1):38 ~40.
  [5] Van der Hoorn ML,Lashley EE. Bianchi DW,et al. Clinical and Immunologic Aspects of Egg Donation Pregnancies:A Systematic Review[J.Human Reproduction Update,2010,16(6):704~712.
  [6] Regan SLP,Knight PG,Yovich JL,et al.Growth Hormone During in Vitro Fertilization in Older Women Modulates the Density of Receptors in Granulosa Cells,with Improved Pregnancy Outcomes[J]. Fertil Steril,2018,110(7):1298 ~ 1310.
  [7] Xue-Mei W,Hong J,Wen-Xiang Z,et al.The Effects of Growth Hormone on Clinical Outcomes after Frozen-thawed Embryo Transfer[J] International Journal of Gynaecology andObstetrics: The Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics,2016,133(3):347 ~ 350.
  [8] Hart RJ.Use of Growth Hormone in the IVF Treatment of Women With Poor Ovarian Reserve[J] Frontiers in endocrinology.2019,10:500.
  [9] Tesarik J,Hazout A,Mendoza C Improvement of Delivery and Live Birth Rates after ICSI in Women Aged >40 years by Ovarian Co-stimulation with Growth Hormone[J]. Human
Reproduction (Oxford, England),2005,20(9):2536 ~ 2541.
  [10] Keane KN,Yovich JL,Hamidi A,et al. Single-centre Retrospective Analysis of Growth Hormone Supplementation in IVF Patients Classified as Poor-prognosis[J] BMJ Open,2017.7(10):e018107.
  [11] Kucuk T,Kozinoglu H,Kaba A. Growth Hormone Co-treatment within a GnRH Agonist Long Protocol in Patients with Poor Ovarian Response :A Prospective ,Randomized,Clinica1 Trial[J].J Assist Reprod Genet,2008,25(4): 123~ 127.
  [12] Mehta BN,Chimote NM,Chimote MN,et al. Fllicular Fluid Insulin Like Growth Factor-1 (FF IGF-1) is a Biochemical Marker of Embryo Quality and Implantation Rates in in Vitro Fertiliation Cycles[J].J Hum Reprod Sci,2013,6(2):140 ~ 146.

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